Adjuvante therapieën

Adjuvante therapieën

Antipsychotica vormen de ruggengraat van de farmacotherapie van schizofrenie. Bij onvoldoende werkzaamheid van farmacotherapie met antipsychotica kunnen adjuvante therapieën het behandelresultaat verbeteren. Ze worden momenteel niet op grote schaal gebruikt, omdat er ook veiligheids- en compliance problemen kunnen zijn. Niet-farmacologische adjuvante therapieën zouden het eindresultaat ook kunnen verbeteren. Een adjuvante therapie zonder of met slechts minimale bijwerkingen verdient de voorkeur.

EPA (eicosapentaeenzuur) is een omega-3 vetzuur dat voorkomt in visolie en wordt geassocieerd met antipsychotische activiteit. Er is een casus bekend dat de symptoomscores bij acute schizofrenie bij een patiënt na gebruik van EPA met 85% afnamen. In de hersenen van patiënten zijn verlaagde omega-3- en omega-6-spiegels gevonden. Studies tonen aan dat visolie gunstige effecten heeft bij schizofrenie. EPA wordt ingebouwd in zenuwmembranen, wat kan leiden tot functioneel herstel, bijvoorbeeld in de prefrontale cortex. Het lijkt ook de interleukine-6-spiegels te verlagen en gaat ontstekingsprocessen (die vaak voorkomen bij schizofrenie) tegen en de Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) -niveaus te worden verhoogd. Er is een studie bekend waarin werd aangetoond dat de BDNF-spiegels lager waren bij zowel schizofreniepatiënten met als zonder medicatie, in vergelijking met gezonde controles. De gunstige effecten van EPA zijn ook van belang bij andere psychische stoornissen. Visoliegebruik in de prodromale fase van de ziekte lijkt de overgang naar een floride pathologie tegen te gaan. Het is ook gunstig voor het hart en de bloedvaten. Meta-analyse  van alle (methodologisch goede en slechtere) onderzoeken lijkt tot nu toe een extra symptoomvermindering van ongeveer 20% aan te tonen wanneer naast antipsychotica ook visolie wordt gebruikt. Er zijn relatief weinig bijwerkingen bij deze adjuvante therapie. EPA is ook onderzocht in combinatie met de antioxidanten vitamine C en E.

Idazoxan bevindt zich in fase 2-onderzoeken als adjuvante behandeling voor schizofrenie. Het is een alfa-2-antagonist, die de afgifte van dopamine in de prefrontale cortex bevordert. Het verhoogt de werkzaamheid van antipsychotica zonder alfa-2-antagonisme significant (zowel tegen positieve, negatieve als neurocognitieve symptomen). Clozapine heeft een alfa-2-antagonisme en heeft een zeer goede antipsychotische werking. Als idazoxan naast de gebruikelijke of atypische antipsychotica wordt gegeven, verbetert de antipsychotische werking tot het niveau van clozapine, is de gedachte. In hoeverre dit in de praktijk te realiseren is, blijft de vraag omdat clozapine ook andere gunstige eigenschappen heeft. Als dit principe werkt, kan het voor veel patiënten een groot verschil maken. Van de alfa-2A-, alfa-2B- en alfa-2C adrenoceptorantagonisten vertonen de alfa-2C antagonisten antipsychotische activiteit. Een voorbeeld van een alfa-2C-adrenoceptorantagonist met antipsychotische werking is de stof ORM 10921. Ook het nieuwe atypische antipsychoticum brexpiprazol vertoont alfa-2C-adrenoceptorantagonisme naast andere eigenschappen die aan de basis liggen van de antipsychotische effecten. 

Sarcosine (N-methylglycine) is een endogeen gemethyleerd aminozuur met antipsychotische activiteit (het is een metaboliet van choline). De structuur is uiterst eenvoudig. Het werkt als een remmer van de Glycine Transporter en als een agonist van glycine (op basis van de “glutamaathypothese van schizofrenie” en het zou het de functie van de  zogenaamde NMDA [N-Methyl-D-aspartaat]-receptoren verbeteren). Als adjuvante therapie (2g/dag) naast risperidon, olanzapine en andere antipsychotica (niet clozapine) verlaagt het de positieve, negatieve, neurocognitieve en andere  globale psychopathologische symptomen hoogsignificant. Als een op zichzelf staande therapie bezit het ook enige antipsychotische activiteit. De stof is veelbelovend als adjuvante therapie, omdat steeds meer onderzoek de goede effecten bevestigt en omdat het een niet-toxische stof is, die eigenlijk vrij is van bijwerkingen, die reguliere antipsychotica hebben. Sarcosine verhoogt de convulsiedrempel in tegenstelling tot de meeste antipsychotica, die vaak de convulsiedrempel verlagen. Het cholinemetabolisme.: Sarcosine wordt gevormd door  omzetting van choline in betaïne. Vervolgens wordt betaïne omgezet in sarcosine. 

 Oestradiol, wanneer toegevoegd aan antipsychotische behandeling, geeft een afname van psychotische symptomen bij vrouwen met schizofrenie. In Australië aan de Monash University in Melbourne wordt dit onderzocht door de groep van prof. Dr. J. Kulkarni. Er zijn ook onderzoeken bij mannen met schizofrenie waarbij oestrogenen zijn toegediend. Bepaalde andere oestrogenen zouden effectiever en veiliger kunnen zijn dan oestradiol (minder feminiserend). Dit is in onderzoek. Estradiol kan via een pleister worden toegediend. De natuurlijke aanwezigheid van oestrogeen bij vrouwen zou kunnen verklaren waarom de gemiddelde prognose van de ziekte bij vrouwen iets beter is dan bij mannen. 

Deze figuur illustreert de beschermende werking van oestrogenen: in de vruchtbare leeftijd zijn er minder nieuwe gevallen bij vrouwen dan bij mannen, en op middelbare leeftijd, wanneer de menopauze optreedt bij vrouwen en de oestrogeenproductie afneemt, is er een tweede piek in het aantal nieuwe gevallen bij vrouwen. Het aantal nieuwe gevallen bij vrouwen overtreft dan het aantal nieuwe gevallen bij mannen. Dit zou kunnen verklaren waarom schizofrenie gemiddeld eerder optreedt bij mannen en later bij vrouwen. Dit zou kunnen komen door (het verdwijnen van) een beschermende werking van oestrogeen. Ondertussen is het ook zo dat de actieve toediening van oestrogenen psychotische symptomen kan verminderen. Dit staat bekend als de “oestrogeen beschermingshypothese”.

Raloxifeen (Evista) is een medicijn (een selectieve oestrogeenreceptormodulator; SERM), waarbij de prooestrogene effecten meer beperkt zijn tot de hersenen. Onderzoek op beperkte basis levert bewijs dat adjuvante therapie met raloxifeen (120 mg/dag) significante verbeteringen geeft in de symptomen van schizofrenie in vergelijking met placebo. In een recent onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met schizofrenie met prominente negatieve symptomen, verminderde adjuvans raloxifeen 60 mg/dag de negatieve, positieve en cognitieve symptomen significant in vergelijking met placebo.

Celecoxib (Celebrex) is een selectieve cyclo-oxygenase 2 (COX-2)-remmer, een geneesmiddel tegen reumatoïde artritis, dat in onderzoek is geweest als adjuvante therapie bij antipsychotica. Antipsychotica gegeven naast 400 mg celecoxib geven een statistisch significante extra vermindering van positieve, negatieve en globale psychopathologische symptomen, vergeleken met een placebo. Het remt de synthese van bepaalde prostaglandinen en verlaagt de niveaus van interleukine-6, gaat ontstekingsreacties tegen en heeft ook gunstige effecten bij schizofrenie. Als zodanig is het nog in onderzoek. Het is echter een medicijn met mogelijk ernstige bijwerkingen (met name op het hart), waardoor het niet voor elke patiënt geschikt is.

Het is ook een bekend feit dat acetylsalicylzuur (aspirine) helpt bij het bestrijden van psychotische symptomen via een ontstekingsremmend mechanisme. Vergeleken met placebo werd een significante verlaging van de symptoomscores bereikt met aspirine 1000 mg/dag als adjuvante therapie. Er is een risico op bijwerkingen op de maag. Een protonpompremmer zoals pantoprazol kan gelijktijdig worden gegeven om dit te voorkomen. In het UMC Utrecht is ook onderzoek gedaan naar aspirine als adjuvante therapie bij antipsychotica. Recent is gevonden dat in een groep schizofreniepatiënten vergeleken met gezonde controles de neutrofiel/lymfocytenratio (NLR; een indicator van subklinische ontsteking) significant verhoogd was (2,6 vs 1,9 gemiddeld, p lager dan 0,001). Dit is des te meer een aanwijzing dat subklinische ontstekingsprocessen een rol kunnen spelen bij schizofrenie.

Pregnenolon (een stof die een rol speelt bij het cholesterolmetabolisme, een prohormoon en neurosteroïde) is een opkomende therapeutische optie als adjuvante therapie bij schizofrenie. Het is bekend dat clozapine en olanzapine (antipsychotica met een zeer goede werkzaamheid) de pregnenolonspiegels in de hersenen verhogen. Steeds vaker wordt de verbinding met pregnenolon gelegd. Er komen steeds meer aanwijzingen dat pregnenolon, gegeven als adjuvante therapie (30-50 mg/dag) bij schizofrenie, effectief is bij de behandeling van cognitieve, evenals negatieve als positieve symptomen. Pregnenolon is een neurosteroïde, met verschillende effecten op het centrale zenuwstelsel, die als gunstig worden beschouwd bij de ziekte schizofrenie. Het verhoogt de niveaus van allopregnanolon (een stof met verschillende gunstige effecten bij schizofrenie). Pregnenolon wordt ook omgezet in zijn sulfaat, dat verantwoordelijk is voor positieve allostere modulatie van het NR2B-subtype van de NMDA-receptor in de hersenen, een effect dat gunstig is bij schizofrenie.

Tofisopam (Emandaxin, Grandaxin) is een bestaand benzodiazepine (een anxiolyticum) dat niet anticonvulsief, kalmerend, spierverslappend, verslavend is of geheugenverlies geeft (zoals veel benzodiazepinen), maar onder andere fosfodiësterase PDE10A-remming vertoont, naast remming van enkele andere PDE iso-enzymen. Dit kan nuttig zijn bij schizofrenie. Het is als zodanig ook in ontwikkeling als adjuvant middel voor schizofrenie, in het bijzonder voor negatieve symptomen. 

Allopurinol (Zyloric), een hypo-uremisch middel tegen jicht (allopurinol remt de vorming van urinezuur door remming van het enzym xanthine-oxidase) en geneesmiddel tegen nierstenen. Het heeft ook adenosine-agonistische effecten en is onderzocht als adjuvante therapie bij antipsychotica bij schizofrenie.  Het is bekend dat adenosine in de hersenentegengestelde effecten heeft als dopamine. Vergeleken met de placebogroep was de allopurinol groep (300 mg/dag) significant sterker aditioneel antipsychotisch met minder extrapiramidale bijwerkingen. Dit werd weerspiegeld in significant lagere positieve symptomen, algemene psychopathologische symptomen en total PANSS-scores in vergelijking met placebo.

Dipyridamol (Persantin) is een bekende remmer van de trombocytenaggregatie. Het verhoogt ook de concentratie van adenosine door remming van de heropname van adenosine. Gelijktijdig gegeven met haloperidol geeft betere resultaten bij schizofrenie. Ook als monotherapie heeft het enige antipsychotische activiteit.

Diazoxide (Proglicem), een kaliumkanaalopener, die normaal wordt gebruikt bij een hypo door te veel insulineproductie bij pancreaskanker, is ook onderzocht als adjuvante therapie bij een antipsychoticum. Dit werd weerspiegeld in significant lagere positieve symptomen, globale psychopathologiescores en total PANSS-scores in vergelijking met placebo.

Topiramaat (Topamax) is een anti-epilepticum (een glutamaatantagonist) en profylacticum tegen migraine dat als adjuvante therapie bij schizofrenie in vergelijking met placebo sterker de psychopathologische symptomen verlaagde. De klinische respons (gedefinieerd als een afname van meer dan 20% van de PANSS-score) was ook significant groter in de topiramaatgroep in vergelijking met de placebogroep. 

N-Acetylcysteïne (Fluimucil) is een mucolytisch medicijn en een antioxidant met effecten op het glutamaatsysteem in de hersenen. Schizofreniepatiënten hebben verlaagde glutathionspiegels. N-Acetylcysteïne verhoogt het  glutathiongehalte (het is een precursor van glutathion). Glutathiontekorten in de hersenen kunnen leiden tot hypofunctie in het NMDA-receptorsysteem (onderdeel van het glutamaatsysteem), wat een oorzaak kan zijn van psychotische symptomen (de schizofrenogene streetdrug fencyclidine veroorzaakt ook NMDA hypofunctie). Er zijn verschillende positieve effecten beschreven voor N-Acetylcysteïne als adjuvante therapie (600 mg/dag, 2000 mg/dag) bij schizofrenie. De Total PANSS, PANSS negative, PANSS global en Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) scores namen significant af met N-acetylcysteïne 2000 mg/dag. Er zijn gevallen bekend van therapieresistente schizofrenie, die significant verbeterde met N-Acetylcysteïne  600 mg/dag als adjuvante therapie.

Minocycline (Minocin) is een antibioticum (sinds 1972 op de markt) met therapeutisch potentieel als adjuvante therapie bij verschillende psychiatrische stoornissen, waaronder schizofrenie. Het onderzoek naar minocycline bij de behandeling van schizofrenie bevindt zich nog in een vroeg stadium en vooral grotere, methodologisch goede onderzoeken ontbreken nog in het onderzoek. De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken laten zien dat met name de negatieve symptomen en de algemene uitkomst verbeteren (zoals blijkt uit de SANS en  Clinical Global Impressions-schalen). Een vergelijkbaar resultaat is gevonden voor cognitief functioneren, voornamelijk in de uitvoerende functies (geheugen, cognitive shifting en cognitive planning). Aan de andere kant is het wel zo dat het niet heilzaam is om chronisch een antibioticum te gebruiken. 

PNU-282987 is een voorbeeld van een alfa-7 nicotinerge acetylcholine receptor agonist, die speciaal is onderzocht voor de behandeling van de cognitieve symptomen van schizofrenie. Het product bevindt zich nog niet in de klinische onderzoeksfase. Hiervoor zijn meer alfa-7 nicotinereceptor agonisten in ontwikkeling. Serotonine 5-HT1A (partieel) agonisme en serotonine 5- HT7-antagonisme, zoals dat wordt aangetroffen bij sommige atypische antipsychotica, heeft ook gunstige effecten op de cognitie. Ook draagt  serotonine 5-HT6-antagonisme bij aan een betere cognitie.

Encenicline is een alfa-7 nicotine partiële agonist, die veelbelovende klinische resultaten heeft laten zien op het gebied van verbetering van cognitie en negatieve symptomen in een onderzoekspopulatie van schizofrene patiënten. Dit medicijn bevindt zich al in een vergevorderd stadium van klinische ontwikkeling. Omdat verlaging van de neurocognitieve en negatieve symptomen in hoge mate bepalend is voor de kwaliteit van leven, de mate van invaliditeit en omdat deze symptomen in het algemeen matig of niet worden beïnvloed door de huidige generatie antipsychotica, kan encenicline een belangrijk medicijn zijn om voorzien in deze “unmet need”.

Tekorten aan magnesium in het bloed (hypomagnesiëmie) kunnen gepaard gaan met psychotische symptomen. Magnesium heeft een bindingsplaats in het ionkanaal van de NMDA-receptor. Het werkt ook als een positieve allostere modulator op het NR2B NMDA-receptorsubtype. Het bevordert de werking van de NMDA-receptor en kan psychotische symptomen voorkomen. Bij het toedienen van magnesium moet men streven naar normomagnesiëmie en hypermagnesiëmie moet worden vermeden.

Zinksulfaat (overeenkomend met 50 mg elementair zink) gegeven als adjuvante therapie bij risperidon 6 mg verminderde significant sterker dan placebo, alle scores op de PANSS- subschalen, de agressie risico-subschaal en de PANSS-total schaal. Er deden zich geen ernstige bijwerkingen voor. Er is een speciale zinkbindingsplaats aanwezig in het ionkanaal van de NMDA-receptor, wat de activiteit als adjuvante therapie bij schizofrenie kan verklaren.

Bij patiënten met ernstige schizofrenie is het effect van behandeling met normobare hyperoxie onderzocht door een Israëlisch onderzoeksteam. Patiënten of controles kregen ‘s nachts lucht met 40% zuurstof (hyperoxie), of de normale 21% zuurstof via de neus. Het bleek dat behandeling met 40% zuurstof de total PANSS-scores bij de schizofrene patiënten significant kon verlagen in vergelijking met de 21% zuurstof. Deze therapie zal nu  ook worden onderzocht voor minder ernstige gevallen en in de vroege stadia van de ziekte.

Het neurohormoon oxytocine (Synthocinon) bezit antipsychotische en procognitieve eigenschappen. Dit is al sinds 1972 bekend. Gegeven als een intranasale spray is het in onderzoek voor schizofrenie. Het lijkt positieve symptomen en cognitieve symptomen significant te bestrijden bij schizofreniepatiënten. In chronische onderzoeken blijkt de veiligheid en verdraagbaarheid van oxytocine zeer goed te zijn. Dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bevestigen de werkzaamheid van oxytocine bij schizofrenie. Ook zijn lagere oxytocinespiegels in de hersenen in verband gebracht met meer negatieve symptomen.

L-Theanine is een aminozuur dat voorkomt in thee. Gegeven als adjuvante therapie naast antipsychotica verbeterden positieve symptomen en globale psychopathologische symptomen significant in vergelijking met placebo. Het is een stof die veilig is en goed wordt verdragen. Aziatische drinkers van groene thee consumeren dagelijks ongeveer 20 mg L-theanine. Verhoging van de circulerende BDNF (brain-derived neurotrophic factor) niveaus en invloed op de cortisol-to-DHEAS * 100 mol ratio zijn in verband gebracht met de positieve effecten van L-theanine bij schizofrenie. 

D-Serine is een endogeen aminozuur dat de glycinesite van de NMDA-receptor stimuleert en de hypofunctie van deze receptor tegengaat. Er is gevonden dat de serum- en CSF-niveaus van D-serine bij schizofrenie zijn verlaagd. Tegelijkertijd nam de activiteit van D-aminozuuroxidase (DAAO, een enzym dat D-serine afbreekt) bij schizofrenie met een factor 2 toe (mogelijk door genetische oorzaken), en dit feit is verantwoordelijk voor de lage D-serine niveaus. Ook kan de werking van serine racemase, dat L-serine omzet in D-serine, (tijdelijk) worden geremd. D-serine als adjuvante therapie voor schizofrenie vermindert de positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen. Onlangs is ook antipsychotische activiteit van DAAOremmers gevonden. Een combinatie van D-serine en DAAO-remmers zou een effectieve antipsychotische therapie kunnen zijn. Het is ook een onderzocht feit dat verschillende reeds bekende antipsychotica een DAAO remmende werking hebben. Mutaties in het DISC1-gen en het DAOA (DAAO Activator)-gen, die in verband zijn gebracht met schizofrenie, zijn ook in verband gebracht met te lage D-serinespiegels.

D-alanine werkt ook als een endogene agonist op de glycinesite van de NMDA-receptor. Er is een verband tussen de alaninespiegels en de ernst van de symptomen van schizofrenie. Hoe lager de niveaus, hoe ernstiger de symptomen. Gegeven als adjuvante therapie bij een stabiel regime van antipsychotica, verminderde D-alanine 100 mg/kg/dag de positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen significant in vergelijking met placebo. D-alanine wordt ook afgebroken door D-aminozuuroxidase (DAAO), wat een bijkomend argument is voor de effectiviteit van DAAOremmers als antipsychotica.

AS-057278 is een D-aminozuuroxidase (DAAO)-remmer met antipsychotische eigenschappen, die zich nog in een vroeg ontwikkelingsstadium bevindt. Het heeft structurele overeenkomsten met natriumbenzoaat. Onder andere het typische antipsychoticum chloorpromazine (Largactil) en het atypische antipsychoticum quetiapine (Seroquel) hebben ook een DAAO-remmende werking.

Natriumbenzoaat is een bekende organische verbinding, ook wel E211 genoemd, en wordt gebruikt als conserveermiddel tegen gisten, schimmels en bacteriën in voedingsproducten. Het bezit een remmende activiteit van D-aminozuuroxidase (het is een DAAO-remmer). Als zodanig voorkomt het de afbraak van D-aminozuren,  oals D-serine, D-alanine, enz. Gegeven als adjuvante therapie in een studie bij schizofreniepatiënten, in een dosis van 1 g / dag (2 tabletten van 500 mg) naast stabiele doses antipsychotica,  verminderde het de PANSS-scores aanzienlijk, met een gemiddelde verlaging van de totale PANSS-scores van maximaal 21% in 8 weken tijd in vergelijking met placebo. Er waren ook grote effect sizes (range: 1,16-1,69) in de PANSS-total- en subschalen, zoals de schalen voor de beoordeling van negatieve symptomen-20-items, de Global Assessment of Functioning (GAF), de kwaliteit van leven-schaal en de Clinical Global Impression (CGI) en verbetering van de neurocognitieve subtests zoals aanbevolen door het National Institute of Mental Health's Measurement and Treatment Research om de cognitie bij schizofrenie te verbeteren, inclusief de gebieden verwerkingssnelheid en visueel leren. Benzoaat werd goed verdragen en had geen significante bijwerkingen.

Glycine is het kleinste aminozuur. Gegeven in megadoses naast behandeling met antipsychotica, geeft het substantiële en significante verlagingen van de negatieve, positieve en neurocognitieve symptoomscores. Het werkt als een natuurlijke neurotransmitter op de glycinesite van de NMDA-receptor. Lagere doses glycineheropnameremmers kunnen vergelijkbare effecten geven. 

Tropisetron (op de markt als Novaban, een anti-emeticum) is een serotonine 5-HT3-receptor antagonist, die is onderzocht als adjuvante therapie bij schizofrenie. Gegeven naast risperidon verlaagt het de totale PANSS, de negatieve symptomen en de globale psychopathologische symptomen significant in vergelijking met een placebo, terwijl de last van bijwerkingen in beide groepen hetzelfde was. Er waren geen significante effecten op de positieve symptomen. Andere 5-HT3-antagonisten zoals ondansetron (Zofran) en granisetron (Kytril) vertonen deze effecten ook als adjuvante therapieën bij schizofrenie.

Het medicijn famotidine (Pepcid) was effectief in vergelijking met placebo in het significant verlagen van de PANSS-total, de PANSS-global en CGI-scores als adjuvante therapie bij therapieresistente schizofreniepatiënten. Famotidine is een histamine H2-antagonist, die wordt gebruikt als maagbeschermer. Het effect werd waargenomen bij een dosis van 100 mg famotidine tweemaal daags (bij deze dosis passeert het middel de bloed-hersenbarrière). In vier weken tijd daalden de symptoomscores met ongeveer 10%. Deze effecten  worden niet gezien bij de andere histamine H2-antagonisten. Het is niet bekend of 200 mg famotidine per dag op lange termijn veilig is. Dit is echter mogelijk een reden om nieuwe histamine H2-antagonisten te ontwikkelen, die gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeren.

Idalopirdine (Lu-AE-58054) is een serotonine 5-HT6-receptor antagonist van de firma Lundbeck, die in ontwikkeling is voor de behandeling van cognitieve symptomen van schizofrenie. Het bevindt zich ook in fase 3-ontwikkeling als middel bij de ziekte van Alzheimer.

Moclobemide (Aurorix) is een reversibele remmer van MAO-A (een RIMA), een effectief antidepressivum. Het is ook onderzocht als adjuvante therapie bij schizofrenie met prominente negatieve symptomen. Moclobemide verminderde de negatieve symptomen, depressieve symptomen en globale symptomen significant.

JNJ-40411813 (ADX-71149) is een positieve allostere modulator (PAM) van de metabotrope mGlu2-receptor. Het medicijn bevindt zich in fase 2-onderzoeken als adjuvante therapie voor de behandeling van schizofrenie. Het middel voldeed aan de veiligheids- en  verdraagbaarheidscriteria en vertoonde effect tegen negatieve symptomen. 

Verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken en een meta-analyse lieten een significant verbeterend effect zien wanneer gestandaardiseerd Ginkgo bilobaextract wordt ingenomen als adjuvante therapie bij antipsychotica. Onder andere de negatieve symptoomscores en de total PANSS-scores lieten verbeteringen zien.

Curcumine (E100) is het polyfenol dat zijn gele kleur geeft aan Curcuma (kurkuma, kerrie). Het wordt in verband gebracht met verschillende gezondheidsbevorderende effecten. Het gaat onder meer ontstekingen tegen, wat ook bij schizofrenie van pas zou kunnen komen. Er lopen vier klinische onderzoeken waarin curcumine wordt onderzocht bij schizofrenie. In één van de onderzoeken is curcumine 3 gram per dag onderzocht als adjuvante therapie bij stabiele antipsychotica. De resultaten van deze studie tonen enige activiteit van curcumine tegen de negatieve symptomen. Curcuma vermindert de werkzaamheid van tamoxifen. Deze twee dienen daarom niet gelijktijdig te worden gegeven.

Het effect van cafeïne op de neurocognitie bij patiënten met schizofrenie is recentelijk onderzocht. De uitkomst van deze studie was dat alleen bij mannen de neurocognitieve functie verbeterde door cafeïne. Dit waren met name de meer complexe cognitieve functies zoals semantische fluency, cognitieve snelheid, werkgeheugen en visueel geheugen. Bij vrouwen werd geen significant verbeterend effect van cafeïne gezien.

Natriumnitroprusside (Nipride, Nitropress) is een oud middel dat werkt als stikstofmonoxide donor en als vasodilator bij hypertensie. Het wordt sinds 1928 in de geneeskunde gebruikt. Het wordt nu onderzocht als adjuvante therapie bij schizofrenie. In preklinische tests was het in staat om pro-schizofrene symptomen tegen te gaan na langdurige toediening van ketamine en fencyclidine. Gegeven als een infusie (0,5 mcg/kg/min gedurende 4 uur) in een klinische studie bij schizofreniepatiënten, kon het de symptomen van schizofrenie gedurende een maand verminderen. De verschillen met placebo in PANSS- en BPRS scores bleven significant groter na de infusie in vergelijking met placebo gedurende een maand. Natriumnitroprusside wordt ook onderzocht als een therapeutisch middel in de prodromale fase van schizofrenie.

Er zijn aanwijzingen voor een betrokkenheid van oxidatieve stress bij de pathofysiologie van schizofrenie. Dit biedt een therapeutische benadering om oxidatieve schade en de klinische gevolgen ervan te voorkomen. R,S-α-Liponzuur (ALA) is een krachtige natuurlijke antioxidant die is geïndiceerd voor de behandeling van diabetische neuropathie. Alfaliponzuur (100 mg/d) gegeven gedurende 4 maanden, als aanvulling op antipsychotica, aan 10 patiënten met schizofrenie leidde  tot een sterke verbetering van de mate van psychopathologie (63,9% vermindering van de scores op de Brief Psychiatric Rating Scale), neurocognitieve parameters, extrapiramidale symptomen en verminderde lipideperoxidatie. Grotere, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken moeten deze voorlopige bevindingen bevestigen. ALA zou nuttig kunnen zijn als adjuvante therapie voor schizofrenie.

Memantine is een cognitieve versterker bij de ziekte van Alzheimer. Memantine is een NMDA-receptorantagonist die psychosesymptomen niet verergert, maar daarentegen de negatieve en neurocognitieve symptomen vermindert wanneer het wordt gegeven als adjuvante therapie bij een antipsychotische behandeling. Als zodanig is het in ontwikkeling als een adjuvante therapie.

In ongeveer 25-30% van de gevallen van schizofrenie is er sprake van therapie-resistentie. Ondanks medicatie daalt de PANSS score onvoldoende. De adjuvante therapie evenamide wordt onderzocht bij therapie-resistente schizofrenie. Voorlopige resultaten laten zien dat de PANSS score met ongeveer 11% significant daalt.

Chemische structuren van enkele adjuvante therapieën: