Nieuwe middelen

Antipsychotica (toekomstperspectieven)

Nieuwe medicijnen moeten effectiever en/of veiliger zijn dan hun voorgangers. Ze moeten een toegevoegde waarde hebben, willen ze voor registratie in aanmerking komen. Er zijn verschillende interessante opties in onderzoek die perspectieven bieden. 

Het ontwikkelingsproces van het geneesmiddel omvat het volgende: van 5000 geteste preklinische middelen bereiken er slechts vijf het klinische stadium (fase I, II en III clinical trials bij mensen). Van deze 5 klinisch geteste geneesmiddelen zal er slechts één worden goedgekeurd. Ook bereikt slechts een fractie van de experimentele geneesmiddelen die zijn geselecteerd als antipsychotica, clinical trials en uiteindelijk de markt. 

Pomaglumetad methionil (LY-2140023) is een prodrug, die in het lichaam wordt omgezet in een actieve metaboliet (een analoog, LY-404039), die werkt als een agonist op de metabotrope glutamaatreceptoren van Group II (mGlu2/3). Het werkt sterk antipsychotisch en is actief tegen zowel positieve als negatieve symptomen (in de orde van grootte van 10-20 mg olanzapine), terwijl extrapiramidale bijwerkingen, gewichtstoename en verhoging van de prolactinespiegels afwezig waren (op placeboniveau). Het werkt anders dan alle conventionele antipsychotica tot nu toe (via het glutamaterge systeem), en is dus een belangrijke nieuwe ontwikkeling op basis van de glutamaathypothese van schizofrenie. Alle eerdere antipsychotica zijn gebaseerd op de “dopaminehypothese van schizofrenie”. Het antipsychotische effect bleek gebaseerd te zijn op mGlu2R-agonisme, niet op het mGlu3R-agonisme. Recent onderzoek uit 2010 bevestigde de werkzaamheid en veiligheid van dit medicijn. Ondertussen werden fase 3-onderzoeken uitgevoerd. Latere studies bevestigden de werkzaamheid niet. Daarom is de ontwikkeling van dit middel stopgezet.

Er zijn momenteel veel nieuwe synthetische Glycine Transporter Remmers in antipsychotica-onderzoek op basis van de “glutamaathypothese van schizofrenie”.  Bitopertine (paliflutine, RG1678) van Roche is een voorbeeld van een synthetische glycinetransporter 1- remmer (GlyT1-remmer), die in ontwikkeling is. Het werkt als een  glycineheropnameremmer en verhoogt de glycineconcentratie in de synaptische spleet. Dit vermindert de hypofunctie van de NMDA-receptor via de glycine-bindingsplaats op de NMDA-receptor. Momenteel bevindt deze verbinding zich in fase 3- onderzoeken, dus de onderzoeken zijn ver gevorderd. Omdat het de glycine-neurotransmissie op de glycinesite van de NMDA-receptor bevordert en hypofunctie van deze receptor tegengaat, werkt de stof antipsychotisch, met name tegen de negatieve symptomen (in een recente studie waren de negatieve symptomen na bitopertine in een lage dosis (10 mg) al met 25% gedaald in 8 weken). Mogelijk kan dit medicijn als adjuvante therapie worden gebruikt. Van het superieur effectieve antipsychoticum clozapine is bekend dat het glycineheropnameremming als eigenschap heeft.

Iclepertine is een  synthetische Glycine Transporter 1 remmer (GlyT1-remmer) die in clinical trials is voor de adjuvante behandeling van de cognitieve symptomen van schizofrenie.

De cannabisverbinding cannabidiol is ook geïdentificeerd als een antipsychoticum. Het werkt als een CB (1) cannabinoïde receptorantagonist. Dit in tegenstelling tot andere cannabis ingrediënten, zoals bijvoorbeeld delta-9-THC, dat specifiek werkt als agonist van de CB (1) receptor en psychotogeen is. Cannabidiol wordt momenteel onderzocht als antipsychoticum. Het werkt door modulatie van het endocannabinoïdesysteem in de hersenen, een geheel nieuw doelwit voor therapie. Het effect van cannabidiol is vergelijkbaar met dat van atypische antipsychotica. In een vergelijking met amisulpride was cannabidiol in exact dezelfde dosis (200 mg) even effectief, maar veel veiliger met betrekking tot alle  onderzochte veiligheidsparameters. Wereldwijd is er klinisch onderzoek naar deze verbinding aan de gang. Sommige symptomen van een actief endocannabinoïdesysteem  vertonen gelijkenis met de symptomen van schizofrenie. Cannabidiol vermindert de activiteit van het endocannabinoïdesysteem. Cannabinoïde-receptoren komen voor op neuronen naast andere receptoren, zoals glutamaat- en NMDA-receptoren. HUF-101 is een gefluoreerd cannabidiolmolecuul dat een sterkere antipsychotische activiteit vertoont, maar zich nog in een vroeg ontwikkelingsstadium bevindt.

PF-2545920 (MP-10) is een medicijn dat door Pfizer wordt ontwikkeld voor de behandeling van schizofrenie. Het werkt als een fosfodiësterase (PDE) 10A-remmer. Het PDE10A-enzym bevindt zich voornamelijk in de hersenen en dit is een nieuwe toepassing voor de behandeling van schizofrenie. PDE10A-remmers hebben activiteit tegen positieve, negatieve en cognitieve symptomen. Het medicijn bevindt zich momenteel in fase 2-onderzoeken en moet verder worden onderzocht. Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel moet nog duidelijk worden, maar het principe leek veelbelovend. Onlangs is aangetoond dat PDE10A-remming de voedselinname en obesitas vermindert, en dus beschermt tegen hyperiglykemie en type-2-diabetes. Er zijn meerdere PDE10A-remmers in ontwikkeling. TP-10 is een zeer selectieve fosfodiësterase 10A-remmer (structureel verwant aan MP-10, de methylgroep is vervangen door een trifluoroethylgroep), die in ontwikkeling is geweest als medicijn tegen schizofrenie. Een ander voorbeeld van een zeer selectieve PDE 10A-remmer die in ontwikkeling is, is de stof THPP-1. Een ander voorbeeld van een PDE10A-remmer is het krachtige balipodect (TAK-063) van de firma Takeda, dat oraal kan worden toegediend en dat een krachtige PDE10A-remming vertoont. Het is 15.000 keer selectief voor PDE10A ten opzichte van andere fosfodiësterasen. Balipodect wordt ook onderzocht als medicijn tegen schizofrenie. Resultaten van de laatste klinische onderzoeken tonen aan dat PDE10A-remmers bij schizofrenie geen significante superioriteit vertonen ten opzichte van placebo.

ADX47273 is een positieve allostere modulator (PAM) van de metabotrope glutamaat-mGlu5-receptor en is in ontwikkeling als antipsychoticum. Positieve allostere modulatoren werken niet als agonist, maar verschuiven de dosis-effect curve van de receptor, zodat het effect van de natuurlijke transmitter die bij de receptor hoort wordt verbeterd. PAM's voor de mGlu5-receptor verbeteren de functie van de NMDA-receptoren. Preklinische diermodellen tonen aan dat PAM's van de mGlu5-receptor robuuste antipsychotische  effecten hebben. Dit is nu ook in onderzoek bij mensen.  Antipsychotische effecten worden ook toegeschreven aan positieve allostere modulatoren van mGlu2- receptoren. Een voorbeeld van een mGlu2R PAM is de stof JNJ-40411813. Ook worden de effecten van verschillende negatieve allostere modulatoren (NAM's) onderzocht.

JNJ 37822681 is een nieuw dopamine D2-selectief, maar snel van de dopamine D2-receptor dissociërend antipsychoticum (van de firma Johnson & Johnson), dat wordt onderzocht. Het superieure antipsychoticum clozapine heeft ook de eigenschap dat het snel dissocieert van de dopamine D2-receptor. Met JNJ 37822681 is het voor het eerst mogelijk om goed te onderzoeken wat de betekenis van deze eigenschap is. Het is ook mogelijk dat een nieuw antipsychoticum is ontwikkeld op basis van de dopaminehypothese met deze stof. De eerste klinische onderzoeken laten veelbelovende resultaten zien op het gebied van werkzaamheid en veiligheid.

RO5166017 is een zogenaamde Trace amine associated receptor1 (TAAR1) agonist. TAAR1 is een presynaptische intracellulaire receptor die in 2001 werd ontdekt. De volledige agonist RO5256390 en partiële agonist RO5263397 vertonen antipsychotische en antidepressieve activiteit, verbeteren de cognitie en hebben een positief effect op het lichaamsgewicht. TAAR1-agonisten kunnen een nieuw type antipsychoticum zijn. 

Ulotaront (SEP-363856) is een andere TAAR1-agonist van de firma Sunovion die in ontwikkeling is als een antipsychoticum met non-anti-dopamine D2- eigenschappen. Het bevindt zich momenteel in fase 3-onderzoeken. Fase 2B-onderzoeken tonen een antipsychotische activiteit aan beter dan placebo, terwijl de meeste bijwerkingen op  placeboniveau zijn. Vervolgonderzoeken bevestigen de effectiviteit en veiligheid van ulotaront. Naast TAAR1-agonisme bezit het serotonine 5-HT1A agonisme. De fase-3 onderzoeken DIAMOND-1 en DIAMOND-2 bevestigden helaas de veelbelovende antipsychotische werking van ulotaront niet.

PAOPA is een krachtige analoog van Pro-Leuglycinamide en een positieve allostere modulator (PAM) van de dopamine D2-receptor, die in preklinische onderzoek is. In preklinische modellen is voor deze verbinding antipsychotische activiteit aangetoond. Het verbetert de dopaminerge neurotransmissie in de prefrontale cortex.

Alstonine is een kruiden-indoolalkaloïde, dat wordt aangetroffen in maagdenpalmachtige soorten in Nigeria. Het is bekend dat alstonine het hoofdbestanddeel is van een traditionele kruidentherapie voor psychotische stoornissen. Alstonine blijkt een interessant antipsychotisch profiel te hebben. Het remt de heropname van glutamaat en verhoogt ook de concentratie van glutathion in de hersenen. Als resultaat vermindert het middel de hypoactiviteit van de NMDA-receptor. Het heeft een atypisch antipsychotisch profiel. Het bevindt zich in een vroeg stadium van klinische ontwikkeling. Mogelijk is de verbinding ook een aanknopingspunt voor een nieuw type antipsychoticum.

Blonanserin is een relatief nieuw atypisch antipsychoticum van de firma Dainippon met een relatief gunstig veiligheidsprofiel. Het werkt op de dopamine D2- en serotonine 5-HT2-receptor. Het heeft een primaire metaboliet AD-6048 die ook antipsychotisch werkt en die ook in ontwikkeling is als een atypisch antipsychoticum. AD-6048 draagt bij aan het atypische profiel van blonanserin. AD-6048 heeft een veel hogere therapeutische index dan haloperidol en is dus mogelijk veiliger.

Zicronapine is een nieuw atypisch antipsychoticum (een sterke dopamine D1 en D2 en serotonine 5-HT2A-antagonist), die wordt ontwikkeld door Lundbeck. Zicronapine is significant beter dan placebo en heeft een sterke werkzaamheid en goede veiligheid in vergelijking met olanzapine. Zicronapine bevindt zich nu in fase 3-onderzoeken. 

Een ander nieuw atypisch antipsychoticum met een heel bijzonder profiel is brilaroxazine (oxaripiprazol,  RP5063), ontwikkeld door de firma Reviva Pharmaceuticals. Het vertoont een grote structuurovereenkomst met aripiprazol. Het werkt als een dopamine-serotoninesysteemstabilisator vanwege zijn unieke werking op de neurotransmittersystemen van dopamine en serotonine. Het werkt als een partiële  agonist op de dopamine D2-, D3- en D4-receptoren en de serotonine 5-HT1A- en 5-HT2A-receptoren en als een antagonist op de serotonine 5-HT6- en 5-HT7- receptoren. RP5063 heeft een hoge affiniteit voor dopamine D2, D3, D4, serotonine 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 en histamine H1 -receptoren en een matige affiniteit voor de dopamine D1, D5, serotonine 5-HT3, 5-HT6-receptoren, de serotoninetransporter (SERT) en de α1B-adrenerge receptoren. Het heeft weinig affiniteit voor de serotonine 5-HT1B, 5-HT2C, α2-adrenerge en muscarine ACh-receptoren en de noradrenalinetransporter (NET) en de dopaminetransporter (DAT). Brilaroxazine bevindt zich in fase 3 klinisch onderzoek voor de indicatie schizofrenie.

Roluperidon (MIN-101) is een serotonine 5-HT2A- en sigma σ2 -receptorantagonist die door Minerva Neurosciences wordt ontwikkeld voor de behandeling van schizofrenie. Een van zijn metabolieten heeft ook enige affiniteit voor de H1-receptor. Vanaf 2018 bevindt het medicijn zich in fase 3 klinische onderzoeken. Roluperidon is ontwikkeld als een formulering met  gereguleerde afgifte voor de mogelijke orale behandeling van schizofrenie. In december 2017 is een fase 3-onderzoek gestart bij patiënten met overwegend negatieve symptomen.

Emraclidine (CVL-231) is een nieuwe positieve allostere modulator (PAM) van de cholinerge muscarine M4 receptor, waarvan ontdekt is dat hij een rol speelt in schizofrenie. Doordat deze stof de neurotransmissie op de muscarine M4 receptor stimuleert, heeft hij, net als xanomeline, antipsychotische eigenschappen. Het is in onderzoek of en in hoeverre de positieve, negatieve en andere symptomen bestreden worden en of het veiligheidsprofiel van emraclidine gunstig is en of dit middel verder ontwikkeld kan worden als geneesmiddel bij schizofrenie.  De EMPOWER-1 en EMPOWER-2 Fase 2 klinische studies hebben hun primaire eindpunt niet gehaald. De muscarinerge M4 PAM emraclidine werd goed verdragen met een bijwerkingenprofiel dat consistent was met de Fase 1b studie.

Chemische structuren van enkele nieuwe middelen: