Achtergronden

Er zijn verschillende zogenaamde bindingsplaatsen voor verschillende stoffen binnen de NMDA-receptor, zoals aangegeven, die allemaal de functie van de NMDA-receptor kunnen beïnvloeden. Volgens de glutamaathypothese van schizofrenie leidt hypofunctie van de NMDA-receptor tot de symptomen van schizofrenie. Deze hypofunctie kan op verschillende manieren worden gemoduleerd via de bindingsplaatsen. Binding van glutamaat en één van de andere liganden tegelijk is nodig voor een effect. Het is ook al lang bekend dat een ernstig magnesiumtekort (hypomagnesiëmie) kan leiden tot psychosen. Dit kan te maken hebben met de bindingsplaats op de NMDA-receptor. Magnesium werkt ook als een natuurlijke positieve allostere modulator op het NR2B-subtype van de NMDA-receptor. PCP is fencyclidine (Angel Dust), een street drug die een compleet beeld van schizofrenie kan oproepen (inclusief positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen). Ketamine heeft een soortgelijk effect. Deze stoffen worden ook gebruikt voor preklinische modellen van schizofrenie in het laboratorium. Speciale bindingsplaatsen voor deze schizofrenogene stoffen zijn aanwezig in het ionenkanaal van de NMDA-receptor. Recent onderzoek  heeft aangetoond dat in ongeveer 10% van de gevallen van schizofrenie antistoffen tegen de NMDA-receptor aanwezig zijn. Wat de precieze immuuncomplicaties hiervan zijn, is nog niet volledig opgehelderd, maar ook de antistoffen kunnen de oorzaak zijn van een hypo-functie van de NMDA-receptor. Als zodanig kan schizofrenie min of meer als een auto-immuunziekte worden beschouwd, en in sommige gevallen kan immuuntherapie een optie zijn.  Er is ook sinds 2007 een ziekte bekend, Anti-NMDA-receptor autoimmuun encefalitis, waarbij antilichamen voor de NMDA-receptor een schizofrenieachtig beeld oproepen. In dat geval wordt op een andere manier behandeld. 

Kynureenzuur is een lichaamseigen stof (een product  van het L-tryptofaanmetabolisme), die bij schizofrenie (maar ook bij encefalitis door tekenbeten en HIV, gemiddeld ongeveer een factor 1,5 verhoogd is met een vrij grote spreiding). Kynureenzuur heeft een opmerkelijk profiel. Het is een endogene schizofrenogene stof die NMDA-hypofunctie boven bepaalde spiegels veroorzaakt door te werken als een glycine site NMDA-receptor antagonist. Dit kan de positieve, negatieve en cognitieve symptomen veroorzaken. Kynureenzuur beïnvloedt bovendien de cognitieve vermogens, door te werken als een negatieve allostere modulator (NAM) op de alfa-7-nicotinereceptor. Er is een kynureenzuurhypothese van schizofrenie die kynureenzuur beschouwt als een veroorzaker van de ziekte schizofrenie. Het zou kynureenzuur zijn dat verantwoordelijk is voor de positieve, negatieve en cognitieve symptomen door hypofunctie van de NMDA-receptor te veroorzaken en door de activiteit van de alfa- 7-nicotinereceptor te verlagen. Dit wordt onder meer onderzocht in Zweden. De kynureenzuurhypothese en de glutamaathypothese zijn complementair. De bekende hypothesen hoeven elkaar niet uit te sluiten. Glutamaat beïnvloedt ook de neurotransmissie van dopamine. Vreemd genoeg kan de disbalans van kynureenzuur positief beïnvloed worden door antipsychotische therapie.

De kynureenzuurroute geeft weer hoe kynureenzuur in het lichaam wordt gevormd uit L-tryptofaan. L-tryptofaan is een endogeen aminozuur, dat onder andere wordt omgezet in kynurenine door de enzymen tryptofaan deoxygenase (TDO) en indolamine-de-oxygenase (IDO).  Deze stof wordt door kynurenine-aminotransferasen (KAT I, II en III) omgezet in kynureenzuur. Recent is gevonden dat de activiteit van het enzym kynurenine-3- monooxygenase (KMO), een enzym dat kynurenine omzet in 3-hydroxykynurenine, bij schizofreniepatiënten is verlaagd. Hierdoor kan de omzetting van kynurenine naar kynureninezuur gestimuleerd worden door een verhoogde toevoer van kynurenine. Dit zou de verhoogde niveaus van kynureenzuur bij schizofrene patiënten kunnen verklaren. Het KMO-tekort kan een genetische oorzaak hebben of kan het gevolg zijn van een mutatie of wordt veroorzaakt door een tekort aan een essentiële cofactor. Misschien is dit systeem ook een nieuw doelwit voor toekomstige therapieën voor schizofrenie. D-cycloserine (een bekende co-agonist op  de NMDA-receptor glycine site, een adjuvans met antipsychotische activiteit) zou ook de kynureenzuur spiegels verlagen door middel van remming van een KAT-enzym, wat zou bijdragen aan het effect ervan.

PF-04859989 is een irreversibele remmer van kynurenine-aminotransferase II (KAT II) die in de hersenen kan doordringen en de kynureninezuur spiegels met ongeveer 50% kan verlagen. Deze verbinding en vergelijkbare werkzame stoffen worden ontwikkeld als medicijn tegen schizofrenie. Dit is naast D-cycloserine een van de eerste stoffen waarvan bekend is dat ze het kynureenzuurgehalte verlagen. Het is een van de eerste medicijnen die wordt ontwikkeld op basis van de kynureeenzuur-hypothese van schizofrenie. Het product bevindt zich nog niet in de klinische onderzoeksfase.

De kynureenzuur route:

Etiologische factoren van schizofrenie

Zowel genetische (erfelijke risicogenen, maar ook afwijkingen tijdens de meiose, zoals copy number variations en mutaties, evenals het foutief activeren en deactiveren van genen [epigenetica]) als niet-genetische factoren (zoals oxidatieve stress, nitrosatieve stress en neuro-inflammatie tijdens psychotische episodes) kunnen de oorzaak zijn van schizofrenie. Schizofrenie die wordt veroorzaakt door zowel genetische als nietgenetische factoren, is vaak ernstiger van aard dan wanneer slechts één van de categorieën factoren aanwezig is.

Volgens de laatste inzichten bestaat het menselijk genoom uit ongeveer 20.000 genen, waarvan er ongeveer 10.000 betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen, of tot expressie komen in de hersenen. De kans dat er iets mis gaat in de hersenen is relatief groot. Het toont ook de complexiteit van de hersenen, de andere 10.000 genen bevatten de informatie voor de andere meer dan 200 soorten weefsel die in het lichaam aanwezig zijn.

De genetische risicofactoren voor schizofrenie omvatten risico-genen, die worden doorgegeven, maar ook copynumber variations (CNV's), mutaties en epigenetische factoren. De niet-genetische factoren die tot schizofrenie kunnen leiden, zijn onder meer: jeugdtrauma (geweld, misbruik), leeftijd vader ouder dan 45 jaar bij conceptie, migratie naar een ander land (migranten, vluchtelingen), zwangerschap en geboortecomplicaties, wonen in een stedelijke omgeving, geboorte in de wintermaanden (gekoppeld aan een laag vitamine D), en antistoffen voor de NMDA-receptor. Elk van deze factoren verhoogt het risico op het ontwikkelen van schizofrenie aanzienlijk. Ook kunnen oxidatieve stress, nitrosatieve stress en neuro-inflammatie tijdens psychotische episodes en verlagingen van de niveaus van neurotrofe factoren het hersenweefsel aantasten. Met name de ondersteunende cellen van de neuronen (de microglia en astroglia) worden aangetast, waardoor de functie van de neuronen verslechtert en functionaliteit verloren gaat. Bij elke terugval treedt 1% verlies van hersenweefsel op en de volumes van de ventrikels worden vergroot met 8%. Terugval moet daarom tot elke prijs worden voorkomen om verslechtering te voorkomen. 

Schizofrenie is een syndroom dat bestaat uit misschien wel honderden ziekten, elk met een eigen oorzaak. Gelukkig werken antipsychotica op een groot spectrum hiervan. Voor de werkzaamheid van antipsychotica is het noodzakelijk dat ze de bloed-hersenbarrière passeren, dan kunnen ze effectief zijn. De bloedhersenbarrière bevindt zich op de grens van de hersenbloedvaten en de hersenen. Er is een dopaminedisbalans in de hersenen bij schizofrenie. Die wordt veroorzaakt door glutamaterge disfunctie, die (mogelijk) kan worden veroorzaakt door verschillende genetische en niet-genetische factoren die kunnen worden geassocieerd met de ziekte schizofrenie. Aanvankelijk werd schizofrenie behandeld door farmacologisch in te grijpen in de dopaminerge systemen. Nu is er een trend om farmacologisch in te grijpen in het glutamaterge systeem. Door het vergroten van het inzicht in de genetische achtergronden zal ook in toenemende mate beïnvloeding van enzymen, die een rol spelen in de hersenstofwisseling, een rol gaan spelen bij de behandeling van schizofrenie. Dit zal ongetwijfeld uiteindelijk leiden tot andere, meer specifieke en betere (en geïndividualiseerde) farmacotherapieën. In de toekomst kunnen naast de positieve symptomen ook negatieve en neurocognitieve symptomen beter worden behandeld. Dit zal steeds meer en voor meer patiënten voorkomen. Remissie, herstel en uiteindelijk rehabilitatie komen vaker binnen handbereik. Daarbij is therapietrouw en terugvalpreventie essentieel. Recidieven leiden tot verlies van grijze en witte stof en vergroting van de ventrikels. Per recidief gaat ongeveer 12 ml hersenweefsel verloren, terwijl de hersenen 1200 ml groot zijn. De patiënt heeft in dezen veel in eigen hand, maar de (woon- en leef) omstandigheden moeten ook goed zijn. Als dit niet het  probleem is, zijn er veel mogelijkheden op het gebied van herstel of voorkomen van erger.