Tricyclische middelen

Tricyclische verbindingen

Clozapine (Leponex, Clozaril) is het eerste atypische  antipsychoticum, dat werkt op dopaminerge en serotonerge receptoren en actief is tegen zowel positieve, negatieve als  neurocognitieve symptomen, en dat bijna zonder extrapiramidale bijwerkingen (EPS). Het dissocieert snel van de dopamine D2-receptor. Het is ook een alfa-2-adrenerge antagonist en een glycineheropnameremmer. De primaire metaboliet N-desmethylclozapine (norclozapine) heeft ook agonistische activiteit op het cholinerge muscarine M1 receptor subtype, wat volgens recente research kan bijdragen aan het antipsychotische effect. Clozapine heeft echter een zeldzame (bij 1% van de gebruikers), mogelijk fatale en levensbedreigende bijwerking, agranulocytose. Vanwege deze bijwerking moeten gebruikers regelmatig worden gecontroleerd op niveaus van granulocyten, wat belastend is. Het geeft ook een verhoogd risico op hyperlipidemie en diabetes type 2. Clozapine is ook werkzaam bij therapieresistente vormen van schizofrenie. Een atypisch antipsychoticum heeft significant minder EPS dan de conventionele (typische) antipsychotica, die dit allemaal in meer of mindere mate hadden. Ze werken ook niet alleen tegen de positieve symptomen van schizofrenie (zoals de meeste klassieke antipsychotica), maar hebben een aanzienlijk breder werkingsspectrum tegen de symptomen die kunnen optreden bij schizofrenie. Clozapine is het enige antipsychoticum met bewezen effectiviteit tegen suïcidaliteit.

Olanzapine (Zyprexa, Zyprex) is een breed en krachtig atypisch antipsychoticum met een structuur, analoog aan clozapine (Leponex, Clozaril), maar zonder de agranulocytose. Het geeft een uitgesproken gewichtstoename en verhoogt het risico op hyperlipidemie en diabetes type 2. Het heeft net als clozapine bijna geen extrapiramidale bijwerkingen (EPS, nadelige effecten op de motoriek, die samenhangen met  dopamineblokkade in bepaalde hersengebieden, anders dan die betrokken bij het antipsychotische effect). Het heeft ook activiteit tegen de negatieve symptomen. Er is een langwerkende injectieformulering beschikbaar (olanzapine pamoaat; ZypAdhera). Olanzapine verhoogt (net als clozapine) de pregnenolonspiegels in de hersenen, wat gunstig zou kunnen zijn tegen de negatieve en neurocognitieve symptomen. Pregnenolon-suppletie heeft activiteit tegen deze symptomen. Onlangs heeft de FDA een onderzoek ingesteld wegens sterfgevallen na toediening door injectie van langwerkend olanzapine-pamoaat. Een recente ontwikkeling is ALKS-3831, een combinatie van olanzapine en samidorfan (een opioïde antagonist), die de curve van de gewichtstoename van olanzapine afvlakt.

Quetiapinefumaraat (Seroquel) is ook een breed en krachtig atypisch antipsychoticum met een vergelijkbare structuur als clozapine, maar zonder de agranulocytose. Breed betekent in dit verband dat het actief is tegen een relatief groot aantal items, zoals vermeld in de PANSS-schaal voor de symptoomscore. Krachtig betekent dat het de PANSS-scores van deze items relatief sterk verlaagt. Het is gunstig voor gewichtstoename, hyperlipidemie en diabetes type 2. Het heeft bijna geen extrapiramidale bijwerkingen (op  placeboniveau). Het bezit ook activiteit tegen de negatieve en neurocognitieve symptomen. De gebruikelijke vorm moet tweemaal daags worden ingenomen. Er is een formulering met verlengde afgifte beschikbaar (Seroquel XR), dat slechts eenmaal per dag hoeft te worden ingenomen, wat de therapietrouw bevordert. Quetiapine daarentegen scoort in veel onderzoeken naar therapietrouw (compliance, adherence) slechter dan bijvoorbeeld olanzapine en risperidon: meer patiënten stoppen met het gebruik van dit middel. De conventionele middelen zijn vaak beter in het voorkomen van terugval, hoewel ze minder symptomen bestrijden.