Bicyclische middelen

Bicyclische verbindingen

Risperidon (Risperdal, Belivon) is een bicyclisch atypisch antipsychoticum van de tweede generatie (second generation antipsychotic, SGA). Het werkt sterk op positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen van schizofrenie, met een lage mate van extrapiramidale bijwerkingen (EPS). De 9-hydroxy-metaboliet is ongeveer even krachtig. De werkzaamheid van risperidon is voor meer dan 90% toe te schrijven aan 9-hydroxyrisperidon. De depotvorm van risperidon (Risperdal Consta) werkt slechts twee weken, omdat het gebaseerd is op een ander principe waardoor het langwerkend is (zogenaamde microsferen) dan de klassieke depotvormen (de hydroxylgroep ontbreekt in risperidon, door waarbij het klassieke principe van een depotvorm van verestering met middellange vetzuren niet mogelijk is).  Momenteel wordt het subcutaan toegediende long-acting risperidon preparaat TV-46000  onderzocht. TV-46000 kan eenmaal per maand of per twee maanden worden toegediend. Risperidon vertoont het fenomeen dat de werkzaamheid toeneemt tot een dosis van 10 mg, maar boven de 10 mg wordt de werkzaamheid weer zwakker. Risperidon zou ook de omega-3-vetzuurspiegels in de prefrontale cortex verhogen (door zogenaamde geaugmenteerde synthese), wat gunstig kan werken bij schizofrenie. Het is aangetoond dat suppletie met omega-3 de symptomen vermindert. 

Aripiprazol (Abilify) is een zogenaamde dopamine system stabilizer (een partiële dopamine receptor agonist) met anti-5-HT2A effecten, een SGA met een gunstig metabool en EPS profiel. Het bezit werkzaamheid tegen de positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen van schizofrenie. De theorie rond schizofrenie is dat de dopamine-activiteit van de prefrontale cortex wordt verminderd (wat de negatieve symptomen veroorzaakt). Tegelijkertijd wordt - doordat dit een remmend effect vermindert - de dopaminerge activiteit in het limbische systeem juist verhoogd (wat positieve symptomen veroorzaakt). Conventionele antipsychotica verminderen de dopamine-activiteit van de prefrontale cortex (wat secundaire negatieve symptomen veroorzaakt) en tegelijkertijd - doordat dit een remmend effect vermindert wordt de dopaminerge activiteit juist verhoogd in het limbische systeem (wat de oorzaak is van positieve symptomen). Conventionele antipsychotica verminderen zowel de dopaminerge activiteit in het prefrontale als in het limbische systeem. Medicijnen als aripiprazol (Abilify) brengen de disbalans weer goed in evenwicht. Volgens nieuwe theorieën veroorzaken tekorten aan omega-3-vetzuren in de zenuwmembranen van de prefrontale cortex een verminderde dopamine-activiteit in dit hersengebied. Er is een depotformulering van aripiprazol (Abilify  Maintena). Ook is de depotformulering aripiprazol lauroxil (Aristada) goedgekeurd door de FDA. Er is ook een opvolger van aripiprazol: brexpiprazol (Rxulti, Rexulti).  Schizofrenie kan - in theorie - worden beschouwd als een complex van samengestelde effecten van enerzijds een verminderde dopaminerge neurotransmissie in de prefrontale cortex (PFC) en anderzijds een verhoogde dopaminerge neurotransmissie in het limbisch systeem, wat een indirect gevolg is van de verminderde neurotransmissie in de PFC, omdat de remming door de PFC van het limbische systeem in de hersenen zal worden verminderd onder invloed van de verminderde  dopamine neurotransmissie in de PFC. Gevolgen zijn de  positieve, negatieve en neurocognitieve symptomen, die allemaal kunnen voorkomen bij schizofrenie. Dit wordt de dopaminehypothese van schizofrenie genoemd. De Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) is een  hulpmiddel voor het bepalen van de mate waarin deze symptomen optreden, om de effecten van behandelingen te identificeren en te kwantificeren. De resulterende disbalans zou worden veroorzaakt door onderliggende invloeden van glutamaterge neuronen. De 5-HT2A-antagonistische eigenschappen van veel atypische antipsychotica bevorderen een toename van de DA-activiteit in de PFC, wat de ziekte gunstig beïnvloedt.

Ziprasidon (Geodone, Zeldox) is ook een nieuw bicyclisch atypisch antipsychoticum van de tweede generatie (werkend op de positieve, negatieve en neurocognitieve  symptomen), met weinig EPS, minder metabole effecten en gewichtstoename, maar met mogelijke QTc-verlenging in het elektrocardiogram (ECG). Dit is een probleem dat optreedt bij het gebruik van meer antipsychotica (zoals haloperidol, sertindol en iloperidon).

Sertindol (Serdolect) is een weliswaar zeer actief SGA met krachtige en langdurige 5-HT2A-antagonistische effecten, maar heeft een beperkte indicatie en een aangepaste contra-indicatie omdat het als bijwerking QTc-verlenging op het ECG gaf (het was een aantal jaren van de markt). Nu is het gereserveerd voor gevallen waarin andere antipsychotica niet voldoende effectief waren en deze bijwerking minder een probleem is. 

De 9-hydroxy-metaboliet van risperidon (paliperidon) is ongeveer even effectief als risperidon en is goedgekeurd door de FDA en EMEA onder de naam Invega. Het wordt gegeven als een eenmaal daagse OROS-formulering met verlengde afgifte die zorgt voor een stabiele bloedspiegel. Belangrijk bij paliperidon is het verbeterde bijwerkingenprofiel en de mogelijkheid van een depotpreparaat (paliperidonpalmitaat, dit is op de markt als Xeplion / Invega Sustenna) vanwege de hydroxylgroep. Xeplion / Invega Sustenna werkt langer (4 weken), dan de depotvorm van risperidon, Risperdal Consta (2 weken). Er is ook een drie maanden werkende Invega Trinza / Trevicta-depotformulering geregistreerd. Er is zelfs een 6 maanden werkende depotformulering in ontwikkeling. Paliperidon heeft niet alleen sterke anti-dopamine D2 eigenschappen, maar heeft ook sterke anti-serotonine 5-HT2A eigenschappen.

Enige tijd geleden is het SGA iloperidon (Fanapt, Zomaril) goedgekeurd door de FDA. Omdat alle antipsychotica echter één of meer nadelige bijwerkingen kunnen hebben, zijn nieuwe toevoegingen aan het arsenaal van therapeutisch belang. De meeste hebben antipsychotische werkzaamheid, maar er zijn verschillen in bijwerkingenprofielen (veiligheid) en interacties. Vanwege dit feit kan het ene antipsychoticum bij individuele patiënten de voorkeur hebben boven het andere. 

Het ideale antipsychoticum heeft een superieure werkzaamheid en verbetert de kwaliteit van leven, heeft een gunstige farmacokinetiek, weinig tot geen EPS, weinig tot geen gewichtstoename en metabolische effecten, het prolactinegehalte neemt niet toe, het veroorzaakt geen QTc-verlenging in het ECG en veroorzaakt weinig geen andere ernstige bijwerkingen zoals tardieve dyskinesie en maligne neurolepticasyndroom. Het vertoont een grote therapietrouw en voorkomt effectief terugval. Het moet ook de functionele capaciteit verbeteren.

Lurasidon (Latuda) is een nieuw atypisch antipsychoticum met een zgn. azapyronstructuur dat een uitstekende werkzaamheid combineert met goede veiligheidskenmerken. Het heeft een combinatie van een groot aantal eigenschappen van een ideaal antipsychoticum in zich. Het mist de meeste bijwerkingen, die het gebruik van eerdere middelen beperkten. Lurasidon verbetert de functionele capaciteit. Het verbetert de cognitie door serotonine 5-HT7- receptor antagonisme en partiële agonistische activiteit op de serotonine 5-HT1A-receptor. Met deze eigenschappen onderscheidt het zich van veel andere antipsychotica. Het is dan ook een kansrijke ontwikkeling. De scores zijn onder meer gunstig met betrekking tot gewichtstoename en daarmee cardiovasculaire veiligheid. De definitieve plaats in de therapie is pas definitief na toediening aan grotere groepen patiënten. Lurasidon (Latuda) wordt gegeven als een eenmaal daagse tablet. Het vertoont mogelijke interacties met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4. Dat kan een beperkende factor zijn in de toepasbaarheid van dit middel in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen.

Onlangs is het depotmiddel aripiprazol lauroxil  (Aristada) toegevoegd aan het farmacotherapeutische arsenaal van antipsychotica. Aripiprazol lauroxil is een prodrug van aripiprazol die langzaam wordt omgezet in de werkzame stof. Het middel vertoont zeer goede antipsychotische resultaten en hoeft slechts eenmaal per maand intramusculair te worden toegediend. Ook kan om de 6 of 8 weken een hogere dosis worden gegeven. Het product heeft verbeterde mogelijkheden ten opzichte van Abilify Maintena.

Brexpiprazol (Rxulti, Rexulti) is een atypisch antipsychoticum, ontwikkeld door de bedrijven Otsuka en Lundbeck. Het is bedoeld als opvolger van aripiprazol (Abilify), waarvan het patent in 2014 afliep. Het heeft een aantrekkelijk werkzaamheids- en veiligheidsprofiel. Fase-3-onderzoeken (de BEACON-, ZENITH- en VECTOR trials) zijn afgerond. Het middel is door de registratiefase gegaan en de FDA en EMEA hebben de registratie van brexpiprazol voor schizofrenie goedgekeurd. Recente klinische onderzoeken bevestigen de werkzaamheid en veiligheid van brexpiprazol. Het is een partiële serotonine 5-HT1A-receptor en dopamine D2/D3-receptoragonist en een krachtige antagonist op serotonine 5-HT2A, alfa1B-adrenerge en alfa2C-adrenerge receptoren. Het wordt ook wel een serotonine- en dopamine activiteitsmodulator (SDAM) genoemd. Het middel is ontdekt door 'rational design'. Er zijn grote structurele overeenkomsten met aripiprazol.