Fenothiazines

Fenothiazinen

Chloorpromazine (Largactil, Thorazine) was het eerste fenothiazine-antipsychoticum, dat in 1952 een revolutie teweegbracht in de behandeling van schizofreniepatiënten. De stof vertoont structurele overeenkomsten met de neurotransmitter dopamine. Het werkt door de dopaminerge neurotransmissie te blokkeren. De werking van chloorpromazine is bij toeval ontdekt (dit wordt serendipiteit genoemd). Onlangs is dit medicijn uit verschillende markten gehaald, omdat er tegenwoordig betere alternatieven zijn. Na verloop van tijd waren verschillende bijwerkingen ontdekt. Na de introductie van dit medicijn liepen grote psychiatrische instellingen letterlijk leeg. Er was een omgekeerde trend ingezet. De meest opvallende en meest verontrustende symptomen van de ziekte, de positieve symptomen, konden nu worden aangepakt, zij het ten koste van nadelige effecten. Door liganden aan de structuur te veranderen, werden betere en krachtigere antipsychotica verkregen, zoals triflupromazine (Siquil, Psyquil). Dit onderzoek naar het variëren van de structuur wordt structuur- activiteitsrelatie (SAR) onderzoek genoemd. De toepassing van een piperidine- of piperazinering in de zijketen leverde nog krachtigere  antipsychotica op, zoals de piperazinering in trifluoperazine (Terfluzine).  Een voorbeeld van een alternatieve ligand en een piperidinering in de zijketen was thioridazine (Melleril, Mellaril). Dit medicijn was vroeger heel bekend, maar is nu in veel landen niet meer verkrijgbaar. Door de piperazinering in de zijketen te verlengen, werden nog krachtiger antipsychotica verkregen, zoals perfenazine (Trilafon). Door een trifluoromethyl ligand op de fenothiazine structuur werd het nog krachtigere perfenazine-analoog flufenazine (Anatensol, Moditen, Modicate) verkregen, ook uitgebracht als flufenazine enanthaat en flufenazine decanoaat, dat intramusculair werd toegediend als een langwerkende depotinjectie. Door steeds meer nieuwe antipsychotica te ontwikkelen, zouden meer patiënten geholpen kunnen worden. De ontwikkeling van veel nieuwe antipsychotica (meer dan hier vermeld) werd een 'hoorn des overvloeds' van nieuwe medicijnen genoemd. Hieruit blijkt hoe groot het aanvankelijke enthousiasme hierover was, terwijl de meeste van deze medicijnen inmiddels zijn vervangen door effectievere en veiligere medicijnen. Want al deze middelen gaven meer prominente neurologische bijwerkingen op de motorische functie, naar dat het antipsychotische effect krachtiger was. Bovendien werkten ze niet tegen de negatieve symptomen. Ze leken heel goed om terugval in de ziekte te voorkomen.  De anti-parkinsonmiddelen orphenadrine (Disipal) en biperideen (Akineton) waren in sommige gevallen een remedie voor de extrapiramidale bijwerkingen van dit soort conventionele middelen.